Tudo começa num coquetel com colegas e amigos da Terra Save. Lá, em especial, está Claire Redfield. Moira Burton, a filha de Barry Burton, agora é uma novata da Terra Save. Ela e Claire possuem uma amizade muito forte, como irmãs. Porém, durante a festa, são pegas e levadas por homens desconhecidos para uma ilha enigmática. Claire e Moira terão de sobreviver e fugir da ilha enquanto são vigiadas por uma pessoa misteriosa de lá enquanto descobrem o motivo de estarem lá.
Os personagens terão de enfrentar criaturas horrendas e assustadoras. Existem emblemas espalhados pelo cenário, como em Resident Evil 4 e Resident Evil 5.
Claire e Barry são os personagens que usam armas de fogo diversificadas. Natália usa apenas tijolos e granadas como arma contra os inimigos, no entanto, possui o dom de enxergá-los de longe, com uma aura cobrindo-os, assim como consegue enxergar itens ocultos nos cenários e larvas de insetos. Já Moira pode cegar os inimigos com sua lanterna e bater neles com seu pé de cabra, que também é usado para quebrar madeiras que impeçam a passagem através de alguma porta, e visualizar itens ocultos.
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